——　第二部分 国家自然科学基金项目成果巡礼　——

　　我国是乙肝大国，慢性乙肝一直未得到彻底的控制，乙肝是危害我国人民健康、阻碍经济发展、影响社会和谐和稳定的重要因素，也是需要优先解决的重大健康问题之一。

　　病毒和人体免疫系统相互作用通常决定了病毒感染的临床结局。然而，在乙型肝炎病毒感染的过程中，人体免疫系统如何发挥作用？病毒如何引起宿主免疫应答而导致疾病慢性化，以及对慢性乙肝病人如何建立有效的抗病毒免疫治疗方案等问题目前还不清楚，回答这些问题，对于乙型肝炎的防治十分重要。为此，解放军第三○二医院王福生教授和他的研究团队对乙型肝炎病人进行了大样本系统的研究，深入阐明了肝损伤的免疫致病机制，完成了多种免疫治疗方法的临床前研究并将CIK细胞用于临床试验。

　　经过多年的研究，相关的研究结果陆续在Gastroenterology、Hepatology、J Hepatol等肝病领域顶级杂志发表SCI论文30余篇，影响因子超过150分。同时，获得国家专利2项，并于2010年分别获得军队医疗成果一等奖和中华医学科技奖一等奖各1项、于2011年获得国家科技进步奖二等奖1项。

　　主要创新性成果有：

　　(1）首次阐明PD-1分子动态表达与急性、慢性乙肝临床转归的关系（图1）。在国际上首次提出动态检测PD-1可以用来预测乙肝的进展和转归：急性肝炎发病早期，PD-1可通过诱导T细胞凋亡从而抑制过度的免疫反应，PD-1及时高表达与肝损伤（高ALT水平）“形影不离”（图1A）；如果PD-1高表达“姗姗来迟”（晚两周时间升高），过强的T细胞反应可导致严重的肝脏免疫病理损伤——急性肝衰竭的发生（图1B）；而在慢性乙肝病人，PD-1持续高表达是损伤T细胞免疫功能、有利于HBV持续复制的关键因素（图1C）。

　　(2）发现慢性乙肝病人通常表现为病毒持续复制和不同程度的肝脏炎症损伤。研究揭示了DC亚群功能障碍、共刺激分子PD-1/PD-L1持续高表达、调节性T细胞增加等因素共同导致了特异性CD8+T细胞功能损伤和病毒持续感染，而肝内非特异性免疫细胞浸润及功能异常则与肝损伤密切相关。

　　(3）根据大样本研究提出了我国乙肝人群淋巴细胞亚群和DC亚群的参考值范围，并发现DC功能恢复可预测α-干扰素疗效。免疫学指标有望用以判断乙肝的疾病进展和预后，然而目前国际上缺乏大样本乙肝病人的临床免疫学数据参考值。通过10年来的研究积累，对急性乙肝、慢性乙肝、慢性乙肝肝衰竭和健康人群的T细胞亚群和DC亚群进行了检测和统计学分析，初步取得了慢性乙肝不同疾病状态下T细胞亚群和DC亚群的参考值。这些结果对预测慢性乙肝的疾病进程、评价治疗效果和预后有重要的参考，尤其是发现慢性乙肝患者外周血pDC数量和功能的恢复可以作为临床判断IFN-α治疗有效的重要指标之一。

　　(4）首次提出慢性乙肝抗病毒治疗的“爬坡假说”，指出免疫调节治疗是药物抗病毒治疗的有益补充，优化了抗病毒治疗方案（图2）。基于上述研究和临床实践，原创性地提出了慢性乙肝抗病毒治疗的“爬坡假说”，认为慢性乙肝患者由于病毒持续复制、免疫功能紊乱和肝脏病理损害，使其“负伤”坐在轮椅上(图2A)。虽然药物抗病毒治疗可以在一定程度上抑制病毒复制，使ALT恢复正常（第一步），部分病人可进一步发生HBeAg血清转换（第二步），为轮椅上的患者建立了进一步上升的“斜坡”，但药物抗病毒治疗很难使病人发生HBsAg血清转换（鸿沟）(图2B)。因此，慢性乙肝的抗病毒治疗过程需要：建立斜坡、克服鸿沟。根据“爬坡假说”，要达到最大程度地清除体内cccDNA、获得HBsAg血清转换，应该联合免疫调节治疗（优化治疗方案），提高慢性乙肝抗病毒治疗方案的疗效(图2C)。该假说提出联合免疫调节治疗可能是治愈慢性乙肝的最终策略，后者还需要在临床进一步证实。

　　(5）在国内首次开展了慢性乙肝患者自体CIK治疗的临床试验，制定了CIK细胞治疗肝病的技术标准和相关规范。发现CIK（Cytokine Induced Killer cells）细胞有可能显著提高患者抗病毒免疫功能。课题组自1999年以来，通过大量的临床研究，研发了适合慢性乙肝患者的CIK细胞治疗方案，于2002年和2004年分别获批准应用于临床治疗肝癌和慢性乙肝。在病人知情同意的前提下，已成功完成慢性乙肝病人125人CIK细胞治疗。

　　该研究得到国家杰出青年科学基金和重点项目等项目的资助。