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—— 第二部分 国家自然科学基金项目成果巡礼 ——

  乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤之一,而且发病率呈逐年上升趋势,严重威胁女性健康。内分泌治疗是通过抑制雌激素与受体结合,使ERα阳性乳腺癌患者得以长期生存的重要手段,但是40%受治者会因耐药问题而复发。因此阐明耐药机制已成为乳腺癌治疗的一个亟待解决的重要科学问题。中国人民解放军军事医学科学院张学敏研究员在国家自然科学基金重大研究计划的资助下,带领课题组和解放军总医院韦立新教授课题组通力合作,在有关乳腺癌他莫西芬治疗的耐药机制研究中取得重要进展。

  他们新近研究发现,一种新的蛋白质CUEDC2,能特异性结合雌激素受体(ERα)并导致ERα的泛素化降解。通过对大样本的临床乳腺癌及其癌旁乳腺组织的免疫组化分析,发现CUEDC2在乳腺癌中异常高表达,并与ERα表达水平呈现显著的负相关。更为重要的是,通过对这部分病人5-10年复发和生存随访数据的回顾性分析,他们发现CUEDC2的表达水平与乳腺癌患者的预后密切关系。CUEDC2高表达的乳腺癌病人对他莫西芬治疗耐药,而CUEDC2低表达的患者通过他莫西芬治疗能够长期生存。在获得这一重要发现之后,他们进一步在细胞和动物水平深入揭示了CUEDC2高表达通过促进ERα降解导致耐药的分子机制,证明CUEDC2是一个新的导致乳腺癌对内分泌治疗产生耐药的重要分子。CUEDC2的发现对乳腺癌患者内分泌治疗的敏感性预测、预后判断以及克服耐药有重要的临床意义。

  “CUEDC2 高表达导致乳腺癌对内分泌治疗产生耐药性”这一重要研究结果在Nature Medicine(2011, 17(6))杂志上发表后,引起了国际学术界的高度关注。国际著名核受体专家Jan-Ake Gustafsson教授在同期杂志上为此项发现撰写了评述(Nature Medicine,17:658-60),认为CUEDC2是一个新的预测内分泌治疗乳腺癌敏感性的特异标志物,可用来识别ERα阳性但表现出耐药的病例,并为克服耐药提供了新的治疗靶标和策略选择(附图)。

  雌激素受体ER-α表达水平较高的他莫西芬(TAM)敏感乳腺癌细胞中,生长因子受体(GFR)的表达下调。这些细胞中,雌激素与其受体相结合,激活雌激素受体信号通路发挥主要作用,表现为启动下游靶基因转录,促进细胞增殖(图左)。他莫西芬是一种临床上广泛使用的乳腺癌内分泌治疗药物,通过与雌激素竞争性结合雌激素受体而发挥抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡的作用。在他莫西芬敏感乳腺癌细胞中,CUEDC2蛋白质表达水平较低,对ER-α的泛素化降解较少,使ER-α的表达维持在较高水平。而在CUEDC2表达水平较高的乳腺癌细胞中,ER-α水平因泛素化降解增多而下降,从而产生对他莫西芬的耐药性(图右)。这些细胞中,由过度激活的生长因子信号通路(GFS)发挥主要作用,表现为促进细胞增殖、存活,并进一步增强细胞对他莫西芬的耐药性。

 

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