——　第二部分 国家自然科学基金项目成果巡礼　——

　　哺乳动物的生长发育取决于基因的选择性表达，基因表达发生异常与疾病发生、发展密切相关。一个基因是否表达不仅取决于相关的转录因子是否存在，还直接地受到DNA或与DNA紧密结合的组蛋白化学修饰的影响。基因组中约有5%的胞嘧啶发生甲基化修饰而变成甲基胞嘧啶(5mC)，这种DNA上的甲基化修饰，会引起染色质的凝集和基因沉默。对于表达活跃的基因，其转录调节区域往往处于低甲基化状态。因此，DNA的去甲基化对于沉默基因的转录激活起着重要作用。在生物体的发育过程中伴随着新的细胞谱系的产生，即细胞分化。在原始生殖细胞及早期胚胎形成过程中发生的基因组大规模去甲基化，被认为是去除原有甲基化谱式并建立新的甲基化谱式的关键，从而使生物体在基因表达上实现大规模的调整。然而人们对DNA去甲基化如何发生及其在生长发育中的重要性还不甚了解。

　　中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所徐国良及李劲松课题组与国内外几个实验室合作，在国家自然科学基金重点项目和重大研究计划等资助下，对DNA的去甲基化机制进行了深入研究。他们的工作显示，DNA中的甲基化胞嘧啶（5mC）可以被一类称作Tet的双加氧酶氧化为5-羧基胞嘧啶（5caC）；此外，胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）可以特异性地识别这一新的碱基修饰形式，并将其从基因组中切除，进而通过DNA碱基切除修复途径替换为未经修饰的胞嘧啶。这些研究结果揭示了一条DNA主动去甲基化的途径(5mC→5caC→C)。进一步的研究发现，卵母细胞来源的Tet3双加氧酶负责将父本基因组DNA中的5-甲基胞嘧啶氧化，进而启动父本的全能性基因如Oct4、Nanog的去甲基化。若Tet3基因在卵母细胞内被特异性剔除，母鼠生育力则显著下降。而且卵母细胞中的Tet3双加氧酶可能也参与了核移植胚胎中体细胞基因组的重编程。上述结果表明DNA的氧化途径并非一定归结为DNA损伤，而可能是一种生物体内部存在的基因表达调控方式。这些发现使人们对早期胚胎发育中的基因组重编程机制有了更清晰的认识，也为提高细胞转变及动物克隆效率提供了新的理论依据。

　　上述研究成果发表于Science (2011年9月2日)和Nature (2011年9月29日)。