——　第二部分 国家自然科学基金项目成果巡礼　——

　　中国科学院国家基因研究中心韩斌和他的团队，继2010年11月在《自然—遗传学》（Nature Genetics）上发表了《水稻地方品种重要农艺性状相关基因的全基因组关联分析》（Article）之后，他们在水稻复杂性状全基因组关联分析和栽培稻遗传多样性研究中又取得新突破，论文同样以Article形式于2011年12月再度发表在《自然—遗传学》期刊上。论文一经发表，便迅速引起了世界同行的关注，许多人称之为“作物遗传学研究中里程碑式的工作”和“水稻基因组关联分析时代的到来”。

　　水稻是世界上最重要的粮食作物之一，也是世界上近一半人口的主食。在长期的自然选择和人工驯化过程中，人类已经选育了大量的遗传多样性丰富，并具有优质、高产、抗病抗逆和适应不同生态环境生长等优良农艺性状的水稻种质材料，积累了宝贵的资源。如何高效鉴定全球栽培稻种质资源的遗传多样性以及快速、准确地挖掘水稻优良性状相关基因，以便更好地为水稻遗传改良服务，是非常重要和具有挑战性的研究课题。

　　全基因组关联研究（Genome-wide Association Study，简称GWAS）是一种基于对自然遗传群体的群体遗传学和基因组分析，来寻找基因变异与表型之间关系的遗传学方法。最近几年在人类医学遗传学领域中发展迅速，世界各地的研究人员已经对数百种疾病（如肿瘤、心血管病、糖尿病、肥胖症、精神疾病等）进行了GWAS分析，确定了成百上千个疾病易感区域和相关基因，发现了一些与疾病相关的基因突变位点。这些发现对相关疾病的诊断和药物设计都起到了推动作用。

　　对水稻基因的克隆和功能研究，国际上通常都采用图位克隆的方法。但是对于多基因控制的重要农艺性状，还没有非常有效的研究手段。那么能否借鉴在人类遗传学研究中大获成功的GWAS方法呢？国际上许多同行对此表示质疑，认为这种方法在高度自交的水稻材料上很难实现。

　　韩斌和他的研究团队将GWAS方法成功应用于水稻中，对高效挖掘水稻地方品种的遗传资源起到很好的指导作用。研究团队在这一研究中挑选了950余份国际栽培稻和中国地方品种，测定了它们的全基因组序列，从而构建出一张高密度的水稻单体型图谱（见图1）。他们的研究首次成功开发出大样本、低丰度的基因组测序和基因分型方法。通俗地说，就是对每个样品只进行低覆盖率的测序，获得部分信息，而后借助这些信息，通过不同样品、不同基因组区域间复杂的关系，相互借鉴，最终把丢失的信息重新找回来。该方法大大节省了研究投入，而最终获得的图谱质量却丝毫不差。这种高通量和低成本的方法加上水稻相对较小的基因组，使得950多份水稻的测序成本仅相当于人类基因组中两个人的深度测序花费。以这种直接测序的方式鉴定基因组变异，构建单倍体图谱用于全基因组关联研究在世界上还属首次。他们对水稻的农艺性状进行了GWAS分析。这些性状包括水稻株型、产量、籽粒品质、生育期和生理特征等不同的方面。通过遗传学分析，这些农艺性状相关的候选基因位点得以确定。这些发现为水稻遗传学研究和水稻育种提供了重要的基础数据，并开辟了新的研究途径，是水稻遗传学研究的重要进展。

　　《自然—遗传学》曾配发了Richard M Clark的一篇评论文章，称水稻全基因组关联分析的时代终于来临了。Clark展望道：“将来在水稻以及更多其他的物种中，这种低覆盖率、大样本的高通量测序分析方法可以实现对遗传变异的高效发掘，前景极好。”

　　与人类GWAS不同的是，这份水稻GWAS的平台工作为相关领域的科学家提供了一份永久性的资源，这些具备详细基因型图谱的水稻地方品种可供人们在不同年份、不同地点、针对不同农艺性状进行多次考察。将来，人们还可通过有选择性地两两杂交获得需要的后代组合，供水稻遗传学实验及育种工作使用。

　　通常GWAS分析只能将关联位点初步定位到一个很小的遗传区段，无法完全定位到单个候选基因。韩斌和他的团队通过扩大遗传群体的数量，更广泛地收集代表性的中国水稻地方品种和国际水稻品种材料进行基因组重测序，同时他们进一步开发了一种基于单体型分析的局部基因组序列组装的算法，对基因区的不同等位基因分别进行组装，鉴定序列变异。在定位到的关联区域中，通过整合全基因组水稻基因注释、芯片表达谱信息和序列变异信息，从而能够直接鉴定到部分性状的候选基因（见图2）。该项研究开创了新的基因组关联分析的研究技术和方法，对复杂性状相关基因的高效鉴定有新的突破。

　　该研究获得了杰出青年科学基金和创新研究群体的支持。