——　第二部分 国家自然科学基金项目成果巡礼　——

　　细胞自吞噬在生物体生长发育、细胞分化及对环境应激的应答方面极为关键，对防治某些疾病如肿瘤疾病、神经退行性疾病以及对抵抗病原微生物的感染和延缓衰老、延长寿命等方面都发挥重要作用。因此，研究其作用机制不仅可以进一步了解生命的奥秘，同时也为一些疾病的治疗提供新的思路。

　　中国科学院上海有机所马大为课题组与哈佛大学医学院袁钧瑛课题组在自然科学基金重大国际合作项目以及重大研究计划项目的支持下，通过筛选和进一步的结构优化，发现了一种高效并具有高选择性的细胞自吞噬小分子抑制剂，命名为Spautin-1。通过深入研究发现该小分子通过对两个去泛素酶——USP10和USP13——选择性抑制，促进Beclin1蛋白泛素化水平增高，进而引起III型磷脂酰肌醇三磷酸激酶复合物的降解。III型磷脂酰肌醇三磷酸激酶复合物－Vps34/Beclin1是细胞自吞噬信号通路中重要的调控元件。该复合物主要负责催化磷脂酰肌醇转化为3-磷酸磷脂酰肌醇。其中，Vps34是一种典型的III型磷脂酰肌醇三磷酸激酶。Beclin1作为一个重要的抑癌基因，在人类乳腺癌，卵巢癌和前列腺肿瘤等多种癌症中出现变异或者基因单拷贝缺失。泛素-蛋白酶体系是细胞内一种重要的蛋白降解途径，去泛素酶通过控制蛋白的泛素化水平，调节蛋白通过蛋白酶途径的降解。有趣的是，他们发现Beclin1也调控这两个去泛素酶的稳定性。因为USP10同时也是p53蛋白的去泛素酶，所以III型磷脂酰肌醇三磷酸激酶复合物对去泛素酶的影响也调控着p53蛋白的水平。这些结果不仅为细胞自吞噬研究提供了重要的研究工具，也揭示了两种重要的抑癌蛋白p53和Beclin1之间的不为人知的内在联系。为人类发展新的癌症治疗药物提供了重要信息。