——　第二部分 国家自然科学基金项目成果巡礼　——

针对分子靶点的抗肿瘤药物发现及其机制研究

　　针对肿瘤发生、发展的分子靶点和信号通路的分子靶向药物成为国际上抗肿瘤药物发现和研究的热点领域。中国科学院上海药物研究所丁健院士领导的研究团队自2007年获得国家自然科学基金创新研究群体科学基金项目资助以来，在分子靶向抗肿瘤药物的新分子发现、结构优化、新作用机制探明以及候选新药临床前研究中取得了一批原创性成果，在基础与转化研究两方面均取得了重要进展：获2009年国家自然科学奖二等奖；发表了一批高水平研究论文；申请了一批国内外专利；特别是确定了4个分子靶向抗肿瘤候选新药，其中2个即将进入临床研究。主要成果为以下两个方面。

　　一、抗肿瘤新药作用机制研究

　　系统揭示了十余个自主研发的抗肿瘤候选新药的作用机制。研究成果在Cancer Res、Clin Cancer Res、等SCI杂志上发表论文64篇，代表性工作如下：

　　1.沙尔威辛(SAL) 抗肿瘤分子机制的系统阐明：SAL是来源于药用植物红根草的抗肿瘤I类新药，正在进行II期临床试验。系统的机理研究证明SAL是以 TopoII为主要靶点的TopoII新型抑制剂；在国际上首次证明了化合物抑制人TopoII的结构基础；发现SAL诱导基因特异性DNA损伤和抑制DNA修复的特性；阐明SAL抗多药耐药作用，发现转录因子c-Jun的早期激活是导致mdr1表达下调的关键；发现抑制 1整合素和RhoC信号通路是SAL抗转移作用的核心机制等。该项研究获2009年国家自然科学奖二等奖。

　　2.肿瘤新生血管生成机制研究取得重要突破。缺氧诱导因子HIF-1是肿瘤新生血管生成的关键调控因子。该群体的研究揭示了多种抗肿瘤新化合物包括土槿皮乙酸（PAB）、MFTZ-1、雷公藤甲素等显著影响HIF-1的表达和降解，产生显著的抗新生血管作用。特别是以P为研究工具，发现转录因子c-Jun直接经ODD结构域与HIF-1相互作用，阻止后者的泛素化及的降解，促进肿瘤血管新生，在国际上首次揭示了c-Jun的非转录功能及HIF-1稳定性调控的新模式。

　　二、抗肿瘤新药研发

　　研究团队以酪氨酸激酶和PI3K/mTOR信号转导通路为主攻方向，发现并储备了一批针对新靶点、新通路的新型抗肿瘤先导化合物，并授权/申请了发明专利。