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第二部分 国家自然科学基金项目成果巡礼

  神经营养因子NT-3与受体p75复合物的晶体结构研究 神经营养因子调控人体神经元细胞的生长、分化和死亡,在神经系统的发育和正常生理维护中起着关键的作用。神经营养因子包括神经生长因子(NGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、神经营养因子-3(NT-3)和神经营养因子-4/5(NT-4/5)等,它们通过神经细胞表面两类膜受体实现其生物功能,一类是神经营养因子受体p75,另外一类是酪氨酸激酶受体Trk。神经营养因子是治疗人类帕金森氏病和老年痴呆等神经系统退行性疾病的潜在药物,因此,神经营养因子与其受体的相互作用属于当前生物和医药学科的前沿热点课题。然而,由于神经营养因子受体用原核表达体系难以正确表达,同时复合物结构不易稳定,因此有关的结构生物学方面的研究也是国际共认难题。中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室的江涛研究员及其研究组近几年开展了神经营养因子NT-3与受体p75胞外域复合物的结构生物学研究。经过努力,在这一国际前沿领域取得了突破性的进展,研究成果于2008年发表在Nature杂志。

  神经营养因子受体p75的研究难点之一是用原核表达体系难以得到天然状态的蛋白质,江涛课题组成功利用真核表达体系,将糖基化修饰的鼠源p75胞外部分在昆虫细胞sf9中分泌表达。同时,制备了p75蛋白与NT-3的高纯度的二元复合体,通过结晶条件的摸索和结构解析,最终在国际上首次获得了2.6埃高分辨率的复合物三维晶体结构,并详尽分析了二者间的相互作用关系。此外,还利用分析型超速离心和蛋白质相互作用BIAcore等技术手段开展了重要的复合物生化性质研究。

  研究结果发现,NT-3与受体p75复合物以2:2的比例相互结合,NT-3呈现致密双体的结构,两个p75蛋白对称地结合在NT-3双体的两侧。每一个p75 通过3个非常重要的结合位点与NT-3相互作用。 同时结构研究还揭示了p75上结合的糖链在稳定p75的天然构象,使之与神经营养因子形成2∶2正确结合比例方面的重要功能。此外,研究还发现p75与Trk受体在神经营养因子上的结合位点是相互重叠的,首次直接证明了两种受体胞外部分不能同时与神经营养因子结合这一重要观点。

  这些研究结果为神经营养因子与p75信号转导的分子机制提供了更加深入与全面的认识。同时,该结构为治疗人类神经系统退行性疾病的药物设计与开发提供了精确可靠的三维结构数据,具有重要的科学意义和应用前景。

  该项研究成果发表在2008年8月7日出版的Nature杂志上,并被《自然中国》评选为“研究亮点”, 受到了国内外同行的广泛重视 。

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