马兰教授在阿片受体信号转导和精神药物成瘾的分子机理方面进行了系统和深入的研究,取得了突出进展。

  吗啡等阿片类药物在临床上是良好的镇痛药,但长期使用会产生耐受和依赖。而海洛因等阿片类化合物又具有很强的欣快作用,吸食后容易成瘾。阿片类物质的这种耐受和成瘾性不仅限制了阿片类药物在临床上的使用,而且造成吸毒这一世界性的社会问题。现在阿片类物质产生耐受和成瘾的机理还不清楚,因此治疗和预防药物成瘾及戒毒(尤其是 "复吸")也没有有效的方法。阿片物质是通过脑内的阿片受体起作用的,因此研究阿片类物质激活阿片受体所引起的细胞内信号传导的机制对于阐明阿片类药物镇痛和成瘾机理具有重要意义。马兰教授领导研究组从阿片受体信号转导机制入手,探讨了阿片类物质耐受和依赖的分子机理,阐述了蛋白激酶在其中的重要作用和作用机制。通过研究,他们发现了长期使用阿片类药物能调节G蛋白偶联受体激酶等蛋白激酶在脑内的表达和活性,而蛋白激酶能催化神经细胞表面的阿片受体发生磷酸化,阿片受体的磷酸化抑制受体与G蛋白的偶联并导致细胞表面阿片受体的减少。这一研究揭示了G蛋白偶联受体激酶催化的受体磷酸化及其对阿片类药物作用的负反馈调控机制。该研究还发现其他神经信号转导体系也能影响阿片类药物的作用。比如肾上腺素受体等神经受体可激活蛋白激酶C使阿片受体发生磷酸化并从神经细胞膜转入细胞内而使药物无法与受体结合从而导致阿片药物的失敏。这一研究揭示了调节阿片类药物作用的一条新途径,并阐明了蛋白激酶C对阿片药物作用的调节机制。该研究还证明了钙调蛋白激酶在阿片耐受成瘾尤其是心理依赖形成中的关键作用。马兰教授的这些研究工作揭示了蛋白激酶在药物成瘾中的重要作用和机制,阐述了蛋白激酶对阿片类药物功能的双重调控作用,为开发戒毒药提出了新思路。

  该研究在Journal of Biological Chemistry等国际SCI专业期刊上发表论文30篇,先后获得中华医学科技奖一等奖、上海市科技进步奖一等奖、国家自然科学奖二等奖。

  马兰教授现为复旦大学教育部长江计划特聘教授、复旦大学药理研究中心主任。

 


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