最近压力是不是很大，那你的头发还好吗？研究表明，精神压力会导致组织内稳态失衡，比如造成脱发、头发变白、免疫力下降等等。来自国家卫健委的数据显示，全国有约2.5亿人饱受脱发的困扰，也就是说身边每六个人就有一个人遇到了各种各样头发的问题。2020年1月22日，美国哈佛大学许雅捷（Ya-Chieh Hsu）实验室在Nature发表研究文章Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells，揭示出急性压力启动交感神经系统，对毛囊中的色素干细胞造成永久性伤害，而这正是压力引发的白发产生的原因（详见BioArt报道：Nature | 哈佛许雅捷团队解开压力引起白发的谜团）。

　　2021年3月31日，许雅捷研究组再发Nature文章，题为Corticosterone inhibits GAS6 to govern hair follicle stem-cell quiescence，揭开了长期的、慢性的压力影响毛囊干细胞行为和抑制毛发生长的具体分子机制。

　　干细胞的调控主要是由来自组织内的局部信号和来自组织外的系统因子调节的【1-3】。然而，我们对于系统因子如何通过与多种体内的变化相耦联进而调节干细胞行为和组织再生的机制仍然知之甚少。为了阐明系统性变化与干细胞行为之间的关联，作者们以毛囊干细胞为研究对象，系统的研究了长期精神压力影响毛囊干细胞的细胞和分子机制。毛囊在休止期（Telogen）与生长期（Anagen）之间周期性变化，伴随着毛囊干细胞的休眠与激活。慢性压力与人类脱发具有一定的相关性【4】，压力信号会触发肾上腺释放压力激素比如人类体内的皮质醇（Cortisol）以及啮齿类动物中的皮质酮（Corticosterone）。先前在小鼠中的研究表明，当对小鼠局部施用倍他米松这种糖皮质激素受体抑制剂的时候可以抑制毛囊干细胞进入生长期，而过表达糖皮质激素受体则可以促进小鼠毛发发育不全【5,6】。相反，当对兔子等动物进行肾上腺切除术（Adrenalectomy，ADX）后，会消除体内的皮质酮然后大大加速毛发的生长【7,8】。该结果说明，皮质酮可能对于毛囊干细胞的激活和毛发生长具有一定的调节作用。

       为了研究皮质醇等压力激素对毛发周期的影响，作者们对野生型的小鼠在毛囊休止期阶段进行了肾上腺切除术。小鼠进行肾上腺切除术后，作者们发现无论雌性小鼠还是雄性小鼠毛发的休止期都显著变短，并且毛囊干细胞被提前激活（图1）。而且，通过膨胀区（Bulge）以及外毛根鞘中毛囊干细胞不同生长时期的统计可以发现，野生型小鼠与肾上腺切除的小鼠之中只有休止期的长度出现了明显的不同。

图1 肾上腺切除术后毛发的休止期变短

　　在野生型小鼠中，随着年龄的增长，小鼠的毛发生长周期中的休止期是逐渐变长。但是作者们发现在肾上腺切除的小鼠中，毛囊生长周期中的休止期长度只有两周左右，并且会以同步的方式反复进入毛发的生长期。另外，作者们发现ADX的小鼠中毛囊的形状的正常、毛发的种类正常同时也并没有出现毛发过渡生长的情况。这说明，肾上腺中可能会分泌一些关键的调节因子影响毛囊干细胞的休止期。

　　那么肾上腺中分泌的什么激素会对毛囊干细胞的休止期进行调节呢？肾上腺中主要产生几种激素，其中包括皮质酮、肾上腺素、去甲肾上腺素以及醛固酮。作者们对每种激素进行定量化测量，发现其中只有皮质酮在切除肾上腺后出现了显著的降低，并且低到几乎检测不到的水平。因此，皮质酮可能是生理条件下肾上腺中调节毛发进入休止期的关键因子。为了对皮质酮对于毛囊干细胞激活的影响进行检测，作者们通过饮用水补充小鼠中的皮质酮。作者们发现，在长期补充皮质酮后毛发的休止期发生了显著地延长。另外，在移除皮质酮后，小鼠的毛发可以重新进入生长期，说明皮质酮对于毛囊干细胞的效应是可逆的。

       进一步地，作者们对生理条件下皮质酮改变的条件进行了检测发现在长期压力的小鼠模型中，小鼠体内的皮质酮水平明显升高而且毛发的休止期也会被显著延长。另外，衰老的小鼠也会与慢性压力模型小鼠类似，会表现出毛发休止期延长。因此，生理条件下慢性压力以及衰老都会影响体内皮质酮的水平从而影响毛发的激活。但其中具体的分子机制是如何的呢？

       为了揭开这一问题的答案，作者们首先希望探究皮质酮究竟是作用在哪些细胞之中发挥作用的。通过敲除毛囊干细胞中的糖皮质激素受体，作者们发现毛发终止的长度并不会发生明显变化，这说明皮质酮不是直接作用在毛囊干细胞上的。随后作者想知道是否是作用在细胞龛中导致对干细胞活性的影响，作者们通过特异性敲除真皮乳头中的糖皮质激素受体后发现皮质酮真正作用的正是成纤维细胞亚群中的真皮乳头细胞。进一步地，作者们想知道皮质酮对于毛囊干细胞分子方面的改变，为此作者们通过对荧光激活细胞分选中分别得到的野生型、肾上腺切除小鼠以及切除后补充皮质酮的小鼠中毛囊干细胞进行了RNA-seq。通过该实验发现，皮质酮会显著改变毛囊干细胞中的转录组，并且在肾上腺切除术后真皮乳头细胞中的Gas6（Growth arrest specific 6）出现了显著地上调。Gas6编码的是γ-羧谷氨酸的分泌蛋白。在ADX小鼠中施用皮质酮后，Gas6又会返回到基线水平。作者们发现是GAS6正是将皮质酮的作用传递到毛囊干细胞中的重要节点。而且回补Gas6表达后在高皮质酮水平也可以促进毛囊干细胞的激活。因此，皮质酮通过抑制真皮乳头细胞中的Gas6表达来调节毛囊干细胞的激活。

图2 工作模型

　　总的来说，作者们发现体内的系统性因子—与压力相关的激素—皮质酮通过调节毛囊的休止期影响毛发的生长。在长期的压力下，皮质酮的水平升高，延长毛囊的休止期的长度，使得毛囊干细胞长期处于静息状态。但是在移除皮质酮后，会促进毛囊干细胞进入到再生周期之中。这样看来，将自己从压力中释放出来，可能对长头发大有帮助呢！

　　https://doi.org/10.1038/s41586-021-03417-2