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我国学者发现DNA修复和精子发生过程中组蛋白降解机制

作者:杨正宗   发表时间:2013-06-03   来源:生命科学部

  细胞内的各种分子常常处于不断合成与降解的更新中,但为了保持遗传信息的稳定性,其DNA并不会降解。在体细胞中,作为DNA的守护者及表观遗传信息载体的组蛋白也一直被认为不会降解。细胞内蛋白质的降解被认为通过依赖于泛素化介导的蛋白酶体通路。然而北京师范大学邱小波教授领导的研究团队发现,在精子发生和体细胞DNA损伤修复过程中,组蛋白均会降解。并且该团队还发现乙酰化,而不是泛素化,介导了组蛋白通过特异的蛋白酶体降解。泛素化和乙酰化分别为两种不同的蛋白修饰,在基因表达的表观遗传调控中都起着重要的作用。如泛素化一样,乙酰化不仅修饰组蛋白,还可以修饰众多其它蛋白。目前已在7000多种人类蛋白中发现2万多个乙酰化位点。这一发现将可能开辟关于乙酰化介导蛋白质降解研究的一个崭新领域。组蛋白去乙酰化酶抑制剂已被广泛用于各种癌症治疗的临床实验中,尤其是将它们与化疗或放疗结合,但其机制仍不清楚。邱小波教授团队的研究工作揭示组蛋白去乙酰化酶抑制剂促进由化学药物或放射引起的DNA双链断裂诱导的、由乙酰化介导的组蛋白降解,增强细胞对DNA损伤的敏感性,促进细胞死亡。这一发现为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的临床应用提供了重要基础。

  蛋白酶体为由几十个蛋白亚基组成的复合蛋白酶,负责各种细胞中绝大多数蛋白质的降解。邱小波教授团队第一次揭示组织特异性蛋白酶体的存在,发现哺乳动物睾丸中的多数蛋白酶体包含特殊的激活因子和催化亚基。 正是这一睾丸特异性蛋白酶体负责精子发生过程中依赖于乙酰化的组蛋白降解。

  这些结果对于人们认识细胞内蛋白质代谢调控和细胞重编程的表观遗传机制具有重要的学术意义,为癌症、心血管疾病、男性不育等各种疾病的研究和治疗提供了新思路。相关论文已发表在最新一期著名刊物《细胞》上(Cell 153, 1012–1024, May 23, 2013)。邱小波教授为该文的通讯作者。参加该项目的单位除邱小波领导的课题组外,还有中国医学科学院、中国科学院、日本筑波大学等单位。该研究得到了国家基金委重点项目和国家杰出青年科学基金项目的资助。

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