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兔出血症病毒结构及其表位抗原研究获得重大突破

作者:   发表时间:2013-01-29   来源:中国科学院生物物理研究所

  1月17日,国际病原学权威杂志PLoS Pathogens在线发表了中国科学院生物物理研究所孙飞研究组与其合作者题为“Atomic Model of Rabbit Hemorrhagic Disease Virus by Cryo-Electron Microscopy and Crystallography”的最新研究成果(http://www.plospathogens.org/article/info:doi/10.1371/journal.ppat.1003132),是兔出血症病毒结构及其表位抗原研究的重大突破,填补了杯状病毒研究领域的一个空白。

  兔出血症(Rabbit Hemorrhagic Disease,RHD),是一种急性、致死传染病,家兔在感染后48~72小时死亡。1984年,中国首次报道了兔出血症的暴发,随后在欧洲、美洲等地区逐渐流行。该病的病原体兔出血症病毒(Rabbit Hemorrhagic Disease Virus,RHDV)隶属杯状病毒科(Caliciviridae)兔病毒属(Lagovirus)。相比杯状病毒科其它病毒属,有关兔病毒属病毒的高分辨率结构研究尚属空白。

  在此项研究中,科研人员在先前的研究成果基础上(Protein & cell1, 48-58.),得到了RHDV高分辨率(6.5Å)的电镜结构,以及其衣壳蛋白S结构域和P结构域的晶体结构(2.0Å,利用低温电镜的密度图作为初始相位),并通过动力学模拟的方法得到了RHDV衣壳蛋白的准原子模型。通过对RHDV衣壳蛋白的结构进行分析以及不同病毒株的序列比对,找到一段对RHDV与抗体结合起关键作用的loop区。在此基础上设计了一段包含此loop区的多肽,通过受体结合实验证明了该多肽可以和兔的组织细胞结合,且中和实验结果表明该多肽能有效刺激细胞产生抗体,利用该多肽制备的疫苗可以有效防御RHDV的感染。

  该项研究成果对于研制新型的兔出血症疫苗具有重要作用,同时也将促进基于兔出血症病毒的新型抗原呈递载体的开发。此外,本项研究综合应用了低温电镜三维重构技术、X射线晶体学和分子动力学模拟技术,最终获得了RHDV的高分辨率准原子模型,为当代结构生物学综合运用多种技术手段解析生物超大分子复合体的高分辨率结构树立了新的范例。

  该研究成果由中科院生物物理研究所孙飞研究组与清华大学生命科学学院庞海教授、北京师范大学郑东副教授、中国农科院哈尔滨兽医研究所刘家森博士和美国UIUC的Klaus Schulten研究组共同合作完成,美国UCSD的Timothy Baker教授为本研究成果的撰写提出了很多宝贵的建议。孙飞研究组的硕士生王雪、孙飞研究组与北京师范大学生命科学学院联合培养的硕士生徐凤婷及中国农科院哈尔滨兽医研究所的刘家森博士为本文的共同第一作者。

  该项研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委员会(项目资助号:30700029)和中国科学院的资助。

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